Uno de los principales enemigos de la Cofradía del Xanathar son los Ladrones de las Sombras que tras su retorno a la ciudad de Aguas Profundas han entrado en competencia directa por el control de las operaciones en la ciudad.
La relación con Zstulkk Ssarmn, un yuan-ti miembro del Consorcio del Anillo de Hierro, es paradójica, por un lado su poder y sus actividades pueden suponer un problema para la Cofradía y a la vez su pertenencia al Consorcio del Anillo de Hierro hacen de él un posible aliado. En la actualidad Zstulkk esta intentando reclutar más yuan-ti para integrarlos dentro del Consorcio del Anillo de Hierro además de haber convertido su mansión en el centro de adoración de Sseth dentro de Skullport.
Otro de los enemigos por el poder en Skullport es Mirsken el Pirata Tirano, un contemplador que se opuso a los planes del Xanathar, sin embargo, su posición es poco menos que precaria al haber sido derrotado y estar escondiéndose en el Cementerio de Tobriand.
Por otro lado, dadas sus actividades ilegales, los Señores de Aguas Profundas intentan poner fin a cualquier tipo de actividad llevada a cabo por la Cofradía, pues al igual que antaño pusieron fin a los Ladrones de las Sombras, creen que es necesario eliminar cualquier poder dentro de la ciudad.
Además, la Cofradía tiene que hacer frente a los diferentes grupos más o menos organizados, otras posibles cofradías y a las actividades y acciones llevadas por contempladores o otros individuos dentro de la propia ciudad de Skullport.
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